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《解放日報》:特定基因位點增加精神分裂癥風險
上海科學家集納4國數據發現這一位點對青春期大腦發育影響最大

來源:《解放日報》2019年1月17日發布時間:2019-01-17

“做學問,就像十月懷胎一樣,是要時間的。”

“可我孩子都生了倆了,我家那口子參與的那篇大文章還沒做完啊。”

這番對話,發生在復旦大學類腦智能科學與技術研究院院長馮建峰,和院里青年副研究員羅強的妻子之間。

今天凌晨,這篇醞釀五年多的論文終于面世——馮教授領銜的課題組以《與精神分裂癥風險關聯的非同義突變位點與大腦殼核體積相關:一項全腦體素—全基因組關聯分析》為題,發表于頂級期刊《美國醫學會雜志·精神病學卷》。第一作者,羅強。他和伙伴們一起,找到了與青春期大腦殼核體積最為相關的基因位點,而這同時也是精神分裂癥的風險位點。

排除大腦研究中的“噪音”

當前,精神疾病防治是全球醫學界面臨的共同難題。它為醫療體系和社會管理帶來相當大的負擔,在發病機制上的研究進展緩慢。此前,有課題組積累了全世界范圍內2萬多例腦影像和基因數據,也未找到任何與大腦結構關聯的精神疾病風險基因位點。

“研究難點主要在于大腦在不同年齡受不同遺傳信息影響,此前的研究未嚴格控制這一混雜因素,導致重要的遺傳信號淹沒。”研究團隊主要成員羅強說。

已有的線索表明,精神分裂癥與大腦結構有較高關聯度,這一器質性變化引發的疾病是否和青春期大腦發育有關呢?沿著這個思路,課題組試圖上溯變化在基因層面的遺傳控制機制。然而,一個大腦研究中的特殊性成為阻礙——大腦不是一成不變的,隨著年齡增大,外層神經元不斷萎縮,若遵循傳統方法將所有積累的大腦數據放在一起分析,很可能因為無效數據過多而形成噪音,反而淹沒了有意義的信號。

課題組圍繞這一研究關鍵點,經過三年集中攻關,選取了14歲健康青少年腦結構影像數據,同時突破傳統的解剖學腦區劃分限制,在全腦全基因組范圍內開展無偏的探索性研究,首次找到了青少年大腦結構與基因位點之間最為顯著的關聯關系。“我們克服了很多困難,終于找到了一個非常強的遺傳控制信號。”當時,羅強高興極了,但馮建峰并不滿足:“馮老師非常嚴謹,要求我們找更多獨立數據來做驗證。”于是,他們聯絡了國際上的一些科研小組,從法國、美國、加拿大、英國找到了4個獨立數據集,用近一萬人的數據驗證了這個發現,論文全部的署名作者共有33名。

最終,課題組發現并確定了一條基因—大腦—精神分裂癥的新通路:鋅轉運體SLC39A8基因rs13107325位點單核苷酸多態性的風險等位基因,干擾青春期大腦殼核的正常發育,進而增加成年后患精神分裂癥的風險。

探索大腦研究“新算法”

在這重要發現背后,還有一個不為人知的創新:算法。

傳統的影像遺傳學研究,路徑是對腦結構和基因組之間進行關聯分析。然而這一研究模式中,很多基于很早的解剖學結果,將大腦劃分為90個腦區。對于復雜的大腦來說,這樣劃分顯然太粗了,很可能造成不相關的基因控制結論,同時也會有很多有意義的信號被淹沒。

研究組成員決定將研究單位從“腦區”縮小到“體素”。后者是目前核磁共振可以檢測到的最小的信號單位。整個大腦包涵40多萬體素。“全腦體素—全基因組關聯分析方法”,類似將研究對象從小照片變成了像素格子,大大提升了研究精確性。

然而新問題又來了。精度增高帶來計算量激增,達到此前的4萬倍,這對計算能力提出了很大的挑戰。若用已有算法,即使使用復旦校級平臺的高性能計算機,也要算3、4個月時間。團隊通過算法改進,將計算效率提高了上萬倍,僅用院內計算機設備,在不到100個小時內完成了1600萬次關聯分析。

“我覺得,這項研究的另一個很大的收獲,是基于對來自全球范圍的多中心影像遺傳學數據進行計算分析,這些全維度標準化大數據的獲取,得益于多年來我們在全世界范圍內深入開展的國際合作研究。”馮建峰指出,有了表現優異的算法,優質數據如虎添翼。2015年開始,復旦大學類腦智能科學與技術研究院與英國Biobank、美國HCP、ADNI、ABCD等世界上最大規模腦數據研究機構開展合作,致力于整合構建世界上最大的多模態多尺度腦科學數據庫。在此基礎上,以計算神經科學為橋梁,利用與發展模式識別、深度算法等類腦智能方法,開展大腦機制、腦疾病致病機理解析等相關領域的研究。

在新發現的欣喜之外,馮建峰和他的同事們也在思考并醞釀,建立國內第一個高質量的腦數據研究資料庫。

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